衰老是自然界的常见现象，伴随着生命周期中遗传损伤的累积，以及DNA损伤和修复之间失衡导致的基因突变。在这个衰老过程中，身体中的每个细胞和器官都会出现一定程度的功能衰退或恶化。例如，随着年龄的增长，皮肤失去弹性，伤口愈合的速度比童年时要慢，骨折时需要更长的时间才能愈合。简而言之，受损组织或器官的再生能力降低是衰老的最显著特征。

可以理解为，人类衰老的本质是：随着年龄增加，我们体内干细胞的数量会逐渐减少，活力会逐渐下降。在新生命刚刚出生时，干细胞数量非常充沛;到30岁左右时，干细胞的储存量只剩下出生时的一半;步入60岁以后，干细胞的数量更是明显减少。

简要概论

机体衰老过程中出现九个特征：基因组不稳定性、端粒消耗、表观遗传改变、蛋白质稳态的丢失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。

衰老是细胞对内源性和外源性压力的反应，并限制了受损和衰老细胞的修复和更新。DNA损伤、端粒缩短、致癌损伤、代谢应激、染色质重塑、表观遗传学改变和线粒体功能障碍等有害刺激均可诱导其发生。衰老是一个动态的过程，渐进的，多步骤的，最终不可逆。干细胞老化有几个因素：端粒缩短、INK4a/ARF基因位点和细胞周期调节因子的下调、DNA损伤的积累、表观遗传学、线粒体结构的变化、信号通路以及全身性因素。

在许多人类组织中，随着年龄的增长，细胞分裂能力的下降似乎与端粒随着细胞分裂而逐渐变短有关。端粒功能障碍通过激活细胞固有的检查点和诱导干细胞的微观和宏观环境的改变来损害干细胞的功能。端粒的维持是基因组完整性的关键因素之一，端粒功能失调或功能缺陷会导致增殖组织再生障碍并加速衰老。

组蛋白乙酰化控制染色质结构，从而影响基因表达的调节。具有组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)活性的酶也在衰老过程中起作用，其中最重要的是SIRT1和SIRT2，它们的表达已被证明是年龄相关的。SIRT1在MSC生长和分化中的作用随着年龄的增长而减弱。

线粒体DNA（mtDNA）突变的积累与衰老之间存在重要联系 。在衰老过程中发生线粒体DNA突变的积累，会导致呼吸链功能障碍。值得注意的是几个信号通路，如腺嘌呤激活蛋白激酶（AMPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路，以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1，是线粒体能量代谢的关键调节因子）。

成体干细胞，存在于身体的不同组织中，为器官提供生长和再生的能力，以在其有生之年维持体内平衡。活着的有机体的再生能力取决于其干细胞取代受损组织或破损细胞的能力和潜力，故而干细胞的衰老，导致了机体整体的衰老。所有的衰老现象--组织退化--都可以被解释为机体干细胞水平上的衰老迹象。 

成体干细胞的衰老

（一）造血干细胞（HSC）的衰老改变

俄国科学家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大会上的提出干细胞的概念，并于1909年正式发表阐述干细胞内涵的文章。但现代干细胞研究始于1963年，Lou Siminovitch团队建立了检测造血干细胞的方法，并在小鼠的骨髓中发现了造血干细胞（HSC）。

免疫衰老

骨髓中的造血干细胞分化产生整个免疫系统的免疫细胞。适应性免疫系统无法产生保护性免疫，伴随着免疫系统的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被称为免疫衰老。免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡，伴随着持续的低度炎症和对自身免疫反应的更大易感性。

免疫系统的衰老，根源在于HSC的老化。造血系统的老化表现为适应性免疫系统和先天免疫系统的功能衰退，这种免疫细胞的衰老导致对病原微生物的高度易感性、疫苗接种的低效，以及对自身免疫和血液系统恶性肿瘤发展的易感性增加。通过T细胞和B细胞共缺陷小鼠移植HSC的实验，证明机体衰老时免疫系统的表型和功能变化主要是HSC在衰老过程中功能变化的结果，并且在很大程度上独立于胸腺的功能。

衰老细胞产生促炎介质和蛋白酶，这被统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP因子招募免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和T细胞，并促进炎症。SASP诱导的免疫细胞募集是一个基本的生理过程，它消除了不需要的细胞，并导致了发育和生理上必要的组织重建[21]。然而，如果这些促炎信号和炎症过程没有得到适当的调控，它们可能会促进病理性炎症，比如衰老的平滑肌细胞促进血管炎症[22]和内皮细胞和平滑肌细胞的细胞衰老也可能导致动脉粥样硬化中的炎症无法消退。巨噬细胞对清除衰老细胞也是必不可少的。与年龄相关的微环境变化会改变组织内的巨噬细胞功能，表现出与年龄相关的吞噬能力和抗原提呈能力降低。

2，造血干细胞的衰老

大多数造血干细胞（HSC）在动态平衡状态下是静止的，很少进行周期自我更新或分化为子代的细胞。造血受到内在和外在机制的严格调控，这两种机制平衡了静止、自我更新和分化，以维持正常的多谱系细胞的稳定和系统重建。

随着每一次细胞分裂，HSC分化为血细胞的潜能下降，同时，潜能降低的子代造血祖细胞数量增加，以弥补单个干细胞功能的丧失。因此，造血干细胞自身的大量增殖，会导致造血干细胞的耗竭；而静息状态有利于维持造血干细胞的功能和年轻态干性。在多种慢性和生理相关的应激状态下，DNA结合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保护HSC免于耗尽，并促进它们的静止，因而靶向Id1可能会改善HSC在慢性应激和衰老过程中的存活和功能。

随着年龄的增加，髓性HSC群体的扩大，在整个老年HSC池中占据主导地位。HSC的衰老，主要表现在这几方面：（1）B细胞的产量随着年龄的增长而显著减少，B细胞谱系的多样性也随着抗体亲和力降低和类别转换受损而降低；（2）新生T细胞的产生也随着年龄的增长而下降，部分原因是胸腺退化；（3）NK细胞显示细胞毒作用和细胞因子分泌减少；（4）虽然髓系细胞数量增加，但其功能降低，例如，中性粒细胞对刺激的迁移减少，巨噬细胞的吞噬活性降低；（5）后期红细胞生成也减少。

事实上，年轻的骨髓细胞在移植到老年受者体内时，植入效果比移植到年轻受者身上是要差不少的。尽管在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗下释放到循环中的老年和年轻HSC具有相似的动员效果，但将老年HSC静脉移植到接受照射的受者体内时，老年HSC的骨髓归巢效率显著降低，因此不建议老年人捐骨髓。在移植实验中，年轻的HSC在造血功能上都优于年老的造血干细胞。

HSC老化最不可逆的原因与随机DNA损伤的积累有关。DNA修复相关蛋白质编码基因突变的小鼠或患者常常表现出HSC过早老化的特征。老化的HSC积累了更多的DNA损伤，可能是因为细胞内活性氧（ROS）水平较高，并自然产生了遗传毒性代谢产物。老年HSC还因为长期积累的增殖压力导致DNA复制效率低下和转录抑制[43]。衰老被认为主要是由p16的激活引起的，事实上，p16的表达是衰老细胞存在的一个标志。但是也有研究显示p16介导的衰老增加对体内稳态HSC老化的影响很小。

由线粒体产生的高水平ROS在衰老的造血干细胞中不断积累，并最终损害造血干细胞的功能[41, 46]。线粒体自噬，能清除过多的ROS，从而减少氧自由基对线粒体的损伤。很大一部分衰老的造血干细胞表现出自噬水平受损，而一定程度的自噬流能维持造血干细胞的年轻态。

间充质干细胞（MSC）和内皮细胞是血管周围的HSC巢（生态位，Niche）的主要细胞成分，对HSC的增殖分化功能和衰老有重要的影响[28, 48]。在衰老过程中，骨髓微环境会发生许多细胞和结构的变化，这些迄今知之甚少的细胞外在基质的变化可能会从本质上影响干细胞的功能。

如上所述，随着年龄的增长，造血干细胞的衰老，导致免疫系统出现衰老，表现在体内免疫细胞吞噬功能下降，细胞迁移改变，产生特异性抗体的能力下降等变化；临床上，这些变化可能通过增加感染、恶性肿瘤和自身免疫率而增加老年人的发病率和死亡率[49]。由于炎症和衰老都可能增加白血病发生的风险，消除不需要的炎症衰老因子是保存HSC和免疫功能的潜在途径，从而防止造血功能下降和恶性克隆的出现。

1941年，著名科学家玉米夫人Barbara McClintock 发现染色体上存在端粒结构；当端粒消失时，染色体之间会进行融合，形成巨型染色体，并且含有多个着丝粒（细胞分裂时着丝粒被纺锤体牵引，使姐妹染色单体分配到子细胞中）；这种极端情况的出现，细胞必死无疑，如果侥幸躲过一劫将变成肿瘤细胞。

正常的染色体，绿色部分为端粒

端粒消失会形成巨型染色体

端粒为什么平白无故的变短或者消失呢？这又得从端粒的结构和DNA复制说起。端粒由重复的六核苷酸序列组成，其中一条链（富含G）为TTAGGG，它的互补链（富含C）为CCCTAA，它们重复上千次，形成5-10kb的序列，并且富G链的3’端会额外延伸出一段，这多出的一段序列会塞进DNA双链中，形成三链DNA复合体，被称作t环；正是t环保护了DNA的末端。

当DNA复制时，由于DNA是双螺旋反向互补结构，而且子链DNA只能沿5’到3’方向延伸，那么其中一条模板链（前导链）会顺风顺水的复制下去。而另一条模板链（也叫滞后链），不得不间断复制，当复制叉打开一段DNA区域时，RNA引物结合到上面，开始延伸，形成100-200bp的片段（冈崎片段），RNA引物随后降解，这些片段连接到一起形成另一条子链。如果复制叉开到了端粒末端，那么滞后链总会存在没有模板供RNA引物结合的情况，因此DNA每复制一次端粒就会减少50-100bp。

DNA复制时前导链（红色）会一直复制下去，而滞后链（蓝色）需要分段复制并且需要RNA引物（绿色）起始，当复制叉到达端粒末尾时，圆圈部分将没有引物起始复制，导致子链端粒变短。

DNA每复制一次端粒就变短，表现为细胞分裂一次，端粒就短一点，分裂次数多了，端粒就慢慢消失了，当达到临界时，端粒不能保护DNA，从而发生上面描述的染色体融合。这时细胞就会检测到DNA的损伤，保护神兼刽子手P53就会被唤醒，激活周期蛋白激酶CDK抑制分子p21Cip1的表达，抑制细胞周期，使细胞进入衰老；如果局面到了不可控的地步，细胞就会凋亡。这一机制也可以解释为什么细胞受到氧化损伤时，会加速衰老，因为氧化自由基可以损伤DNA，细胞如果不能修复损伤，就会衰老。

长寿是人类的终极目标，而长寿意味着要对抗衰老。有文章指出，目前有9种抗衰老（延缓衰老）的干预手段，即干细胞疗法、消炎药和血清年轻因子、减少损伤的细胞、增强端粒酶活性、表观遗传药物、激活机体监视和蛋白降解系统、饮食限制、线粒体自噬、清除衰老的细胞。

截止目前，科学家通过大量实验和临床对照研究，使人们逐渐认识到：青春之泉不在别处，而是蕴藏于我们体内，是否年轻态主要取决于体内的细胞，只要细胞健康、有活力，机体才能保住青春。

而细胞的状态和命运是由干细胞决定的，干细胞可以修复细胞的损伤，补充细胞的消耗，激活细胞的能量。

干细胞抗衰老，一方面大量补充新鲜的干细胞，替换衰老、病变细胞、改善人体内环境、提高脏器功能;另一方面，进入体内的干细胞可以唤醒原本沉睡的干细胞，增强细胞活性，修复受损细胞，调理人体各个组织器官，维持机体青春活力。

相信在不久的未来，科学家会发现一些能延长细胞寿命的方法，例如就是补充干细胞能延长细胞寿命。