慢性疼痛是一个常见的临床问题。据多年前的估计，慢性疼痛影响着世界上高达30%的成年人。2014年美国疼痛协会报道慢性疼痛每年给美国经济造成超过6000亿美元的医疗支出、残疾补偿和生产力损失。药物、按摩、针灸、电刺激、神经阻滞和手术都是治疗慢性疼痛的传统疗法。这些方法对某些患者来说可能是有效的。然而，目前还没有完全和明确的方法能完全治愈疼痛。

干细胞疗法是一种新的治疗常见慢性疼痛的方法。间充质干细胞 (MSCs)既可以替代丢失和损伤的细胞，同时可作为各种营养因子的运载工具 。

间充质干细胞（MSCs）可从人类胚胎或成人组织中衍生，也可从成熟细胞中创造，与骨髓、骨骼肌和脐带血等来源相比，脂肪组织可以作为MSCs的大型资源库 。近年来，各生物医学研究领域都对干细胞治疗有极大兴趣 。

血液疾病、烧伤、骨髓移植、角膜移植都是使用干细胞治疗的例子。干细胞可以提供治疗疼痛的方法，如治疗骨和软骨缺陷、骨关节炎、肌腱和韧带损伤，甚至是神经损伤 ，虽然现在下结论还为时过早，但可能该疗法不仅能控制症状，还能治疗原发病 。此外，人类和动物的研究都己确定MSCs的安全性。

近年来，有大量的研究工作和资金用于研究MSCs治疗疼痛疾病 。但目前，尚无系统的、有临床针对性研究证实干细胞疗法的优势。本文希望对目前的研究和临床试验进行整理，以评估干细胞疗法治疗慢性疼痛的安全性、有效性和适用性。以下介绍干细胞疗法的临床研 究用于治疗几种常见的慢性疼痛病。

首先我们要知道，疼痛是炎症的主要特征之一。组织损伤后局部释放的炎症介质--包括经典介质（如缓激肽、前列腺素、组织胺、ATP、神经生长因子）、促炎细胞因子和趋化因子以及新兴介质（比如细菌N-甲酰化肽和microRNA）可以直接刺激和敏感化位于周围组织初级传入神经元神经纤维上的痛觉感受器。

免疫系统和神经系统之间的双向信号决定了慢性疼痛的发生和维持。神经炎症是由于周围神经系统中的神经胶质细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的激活，以及包括常驻肥大细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的激活以及中性粒细胞和T细胞的浸润引起的。在外周，白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α、缓激肽、P物质、降钙素基因相关肽、神经生长因子和前列腺素等炎症环境由常驻和浸润的免疫细胞以及感觉神经末梢释放。简而言之，炎症因子刺激神经细胞产生疼痛感觉。

常见的疼痛包括神经和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛、关节炎引起的炎性疼痛、癌症疼痛和药物治疗引起的疼痛。MSC作为治疗传统药物无效的严重骨关节炎、神经性疼痛和顽固性肌肉骨骼疼痛的一种替代或有前途的方法，已被频繁地应用于疼痛的治疗。

神经病理性疼痛

不同于盘源性腰痛，神经病理性疼痛有多种临床类型，包括三叉神经痛 、糖尿病性神经病变等 。

骨髓间充质干细胞（BM-MSC）具有免疫调节作用 ，在治疗时可能有助于减少神经炎症反应和免疫介导的损伤。从理论上讲，MSCs早期移植可能通过多种机制改善和恢复功能，包括调节炎症因子的产生、抑制神经胶质增生、通过血管生成作用促进脊髓的血运重建和刺激生物活性分子及生长因子的产生。

有研究者用脂肪来源的MSCs注射至受影响的三叉神经，8例药物治疗失败的面部神经性疼痛病人的平均疼痛评分均有下降，且无严重并发症；Venturi等人用自体脂肪组织衍生的干细胞治疗常规药物治疗无效的阴部神经痛，大部分病人疼痛评分显著下降，总体功能有所改善，无不良事件报告。尽管这些研究取得了很好的结果，但他们都是小样本、非随机、非对照研究，而且虽然前一项研究试图分离MSCs，但后者涉及直接注入含有异质细胞的脂肪组织提取物，这使得特定细胞和镇痛反应之间的联系非常困难。然而，由于治疗神经病理性疼痛十分困难，现有治疗都存在局限性，对于传统治疗反应不佳的病人，干细胞治疗仍是可尝试的。

膝骨关节炎

滑膜中白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的升高以及股外侧肌中TNF-α和IL-1β的升高都与骨性关节炎患者的疼痛和肌肉萎缩密切相关。MSC可以通过控制炎症、减少软骨丢失和提高软骨含量来减缓膝骨关节炎的进展。越来越多的研究表明，MSC的主要益处来自旁分泌活动。

接受经皮关节内注射自体MSC的患者，注射24周后，患者在MRI上有统计学意义的软骨和半月板生长，活动范围增加，改良VAS疼痛评分降低，疼痛评分从4/10显著下降到0.38/10。

不同剂量的MSC关节腔注射，都能做到6个月后所有剂量的患者WOMAC功能评分和疼痛评分都有下降，但是低剂量组患者的病情有反复的趋势。而且关节腔内注射高剂量组（1.0×108）MSC，在注射后6个月W可见厚而透明的软骨再生，软骨缺损面积缩小，膝关节功能和疼痛改善明显，无不良反应。随后，这个韩国团队跟踪这些患者2年，发现只有高剂量组的临床结果在两年后趋于平稳，而中低剂量组的疗效并不能维持2年。

但是西班牙团队临床研究发现不同剂量的MSC（1.0×107，1.0×108），单次注射1年后，患者的膝骨关节炎病情又开始复发。随后这个西班牙团队继续开展自体骨髓MSC联合PRP关节腔注射治疗膝骨关节炎，1年后的WOMAC评价发现MSC加PRP疗效和单独使用PRP的疗效没有统计学差异。注意，这只能解读为在1年的时间点，西班牙团队这次生产制备的MSC并没有发挥很好的治疗作用，不能解读为”MSC”没有治疗作用。因为同一个团队的前期研究就已经证明了MSC的疗效。

回顾性评估了467例（483膝）接受MSC联合纤维蛋白胶支架植入治疗膝骨性关节炎的患者，至少随访5年，多因素分析显示，年龄越大、病情越重，预后越差，MSC数量越多，注射治疗的预后越好，但是单次的治疗对影像学指标的改善有限。

在一项RCT研究中， 55名接受半月板部分切除术的患者，被随机分成两组，分别在术后注射透明质酸钠或两种不同剂量的同种异体骨髓间MSC（5×107，15×107），并对这些患者进行了两年多的随访，MSC治疗组患者的半月板体积显著增加（预先定义为15%的阈值），疼痛显著减轻。

风险与潜在副反应

在临床上，大多数试验及研究报告中没有发现明显的不良事件，但Peeters等人完成了844个样本和关节注射的Meta分析，评价8种涉及自体MSCs的不同研究，共发现4起严重不良事件 (1例骨髓穿刺相关感染，1例肺栓塞，2例在注射部位肿瘤），手术并发症22例，7例干细胞产品相关的不良事件。其他有报道的不良反应事件均较轻微并有自限性，包括疼痛、肿胀、荨麻疹、短暂的转氨酶升高、抽血点的刺痛等。自体BMSCs的使用不会导致免疫反应或疾病传播。重要的是，恶性肿瘤等的发生过程可能需要较长时间，这些不良后果可能存在于研究随访的范围之外，但仍有一些研究表示，长期体外扩增MSCs有自发性恶性转化的风险。

正在进行的干细胞疗法临床实验

目前正在进行的一些临床试验涉及脊柱退行性疾病、关节病、神经病理性疼痛和一些混合性疾病。大多数研究仍处于 I期及II期临床试验，希望这些l临床试验能给病人提供机会，特别是对那些常规治疗失败的病人。

本文总结了利用干细胞作为一种新的疗法治疗疼痛相关疾病的有效性，但将此疗法应用于临床应谨慎对待，总之，我们坚信慢性疼痛疾病的干细胞治疗前景广阔。